1-(1H-pirazol-1-il)etanon CAS 10199-64-1

Pirazol je π-višak aromatičnog heterocikla. Reakcije elektrofilne supstitucije se javljaju prvenstveno na poziciji 4, a nukleofilni napadi na pozicijama 3 i 5.

Pirazoli različito supstituisani aromatičnim i heteroaromatičnim grupama poseduju brojne biološke aktivnosti, što ih čini posebno interesantnim. proučit ćemo ovu evoluciju i predstaviti metode koje se općenito koriste za pristup supstituiranim pirazolima, to jest:

Ciklokondenzacija hidrazina i sličnih derivata sa karbonilnim sistemima.
Dipolarne cikloadicije.
Višekomponentne reakcije.
Ciklokondenzacija hidrazina i njegovih derivata na 1,3-difunkcionalnim sistemima
Vodeća metoda koja se koristi za dobivanje supstituiranih pirazola je reakcija ciklokondenzacije između odgovarajućeg hidrazina koji djeluje kao bidentatni nukleofil i ugljikove jedinice poput 1,3-dikarbonilnog jedinjenja, 1,3-dikarbonil derivata ili , -nezasićeni keton.

Od 1,3-diketona
Ciklokondenzacija 1,3-dikarbonilnih jedinjenja sa derivatima hidrazina je jednostavan i brz pristup za dobijanje polisupstituisanih pirazola. Prvu sintezu supstituisanih pirazola izveli su 1883. Knorr et al. koji je reagovao -diketon 1 sa derivatima hidrazina dajući dva regioizomera 2 i 3.

Zaista, autori su otkrili da ciklokondenzacija aril hidrohlorid hidrazina sa 1,3-diketonima u aprotičnim dipolarnim rastvaračima daje bolje rezultate nego u polarnim protonskim rastvaračima (kao etanol) koji se općenito koriste za ovu vrstu reakcije. Nakon optimizacije uslova, dodavanje rastvora HCl 10 N u amidni rastvarač (DMF, NMP, DMAc) ili ureu (DMPU, TMU) omogućava povećanje prinosa ubrzavanjem koraka dehidratacije. Tako se ciklokondenzacija diketona sa hidrazinom odvija na sobnoj temperaturi u N,N-dimetilacetamidu, u kiselom mediju, da bi se dobili odgovarajući pirazoli sa dobrim prinosima i dobrom regioselektivnošću.

Kondenzacija različitih arilhidrazina sa 4,4,4-trifluoro-1-arilbutan-1,3-diketonima 9, dala je dva izomera 11, 12 sa prinosom od 74-77%. Dobijena selektivnost je reda 98:2 u korist izomera 11. Poređenja radi, reakcije izvedene pod uobičajenim uslovima u etanolu, na sobnoj temperaturi, daju ekvimolarne smjese regioizomera. Ipak, uočen je gubitak kontrole regioselektivnosti kada se CF3 grupa zameni sa CH3 ili CHF2. Konačno, kondenzacije aril hidrazina sa 1,3-diketonima 13 koji su {{20}}supstituirani alkil grupom daju trisupstituirane pirazole 14 i 15 u prinosu od 79-89% i regioselektivnost veća od 99,8:0,2 u korist izomera 15 u svim slučajevima.

Od acetilenskih ketona
Reakcija ciklokondenzacije derivata hidrazina 17 na acetilenske ketone 16 za stvaranje pirazola poznata je više od 100 godina. Međutim, reakcija opet rezultira mješavinom dva regioizomera 18 i 19.

Diacetilen ketoni 20 su reagovali sa fenilhidrazinom 5 u etanolu da bi se dobila dva regioizomerna pirazola 21 i 22. Kada je korišćen fenilhidrazin, nastala je mešavina regio-izomera 21/22 u omjeru približno 3:2. Kada je hidrazin hidrat korišten kao nukleofil, izoliran je samo regioizomer 21, vjerovatno zbog vodonične veze s etil esterskom grupom.

Razlika u regioselektivnosti uočena kada se koristi metilhidrazin (odnos 27/28=93:3 do 97:3) ili aril hidrazin (odnos 28/27=87:13 do 99:1) objašnjava se činjenicom da dušik koji nosi metilnu grupu je mnogo nukleofilniji i reagirat će Michaelovim dodatkom na trostruku vezu acetilenski keton nakon čega dolazi do intramolekularne formacije imina. U slučaju hidrazina supstituiranog arilnom grupom, primarni amin je najnukleofilniji i reagirat će na trostruku vezu nakon čega slijedi napad sekundarnog amina na karbonil.

Od vinil ketona
Reakcija ciklokondenzacije između ,-etilenskog ketona i derivata hidrazina rezultira sintezom pirazolina koji, nakon oksidacije, daju pirazolni prsten.

Kondenzacija , -etilenskog ketona 29 sa p-(4-(tert-butil)fenil)hidrazinom 30 u prisustvu bakarnog triflata i 1-butil-3-metilimidazolijum heksafluorfosfata [bmim] (PF6) kao katalizatori, za pristup pirazolinu 31. Odgovarajući 1,3,5-trisupstituirani pirazol 32 je dobijen nakon oksidacije in situ ovog pirazolina. Reakcioni protokol je dao 1,3,5-triarilpirazole u dobrim prinosima (oko 82%) putem adicije-ciklokondenzacije u jednom loncu između halkona i arilhidrazina, te oksidativne aromatizacije bez potrebe za dodatnim oksidirajućim reagensom. Katalizator se može ponovo koristiti više od četiri ciklusa bez mnogo gubitka u katalitičkoj aktivnosti.

Sinteza 3,5-diaril-1H-pirazola iz reakcije -arilhalkona 33 sa vodonik peroksidom koji je dao epokside 34. Zatim, dodavanjem hidrazin hidrata dobijeni su pirazolinski intermedijeri 35, čijom je dehidratacijom dobijena željena 3 ,5-diaril-1H-pirazoli 36.